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La cardioversione elettrica della fibrillazione atriale, l'utilizzo dei nuovi anticoagulante orali 

La Cardioversione elettrica (CVE) della fibrillazione atriale (FA) è una procedura utilizzata ormai di routine per ripristinare il ritmo sinusale. Trombi atriali possono formarsi durante la fibrillazione atriale prima e dopo la CVE, anche quando si è ripristinato il ritmo sinusale. L’ictus cerebrale dovuto alla mobilizzazione di trombi atriali rappresenta la complicanza periprocedurale della CVE più grave in quanto può esitare in danni neurologici invalidanti con un aumento della mortalità. Il rischio di tromboembolia sistemica o cerebrale correlato alla CVE raggiunge il 5-7% se l’anticoagulazione - prima e dopo la cardioversione - è inappropriata. Una corretta scoagulazione secondo i protocolli standard con i VKA (inibitori delle Vitamina K) riduce l’incidenza di tromboembolia periprocedurale allo 0.8-1%.
Quando la cardioversione è programmabile per la stabilità del quadro clinico, l’uso dei VKA con INR in media tra 2-3 è raccomandato per almeno 3 settimane prima della cardioversione elettrica e per almeno 4 settimane dopo il ripristino del ritmo sinusale. La decisione di continuare la TAO (Terapia Anticoagulante Orale) indefinitamente dipende dal rischio tromboembolico del paziente. Viene valutato secondo i criteri definiti dalle linee guida ESC nella fibrillazione atriale non valvolare (FANV) che, indipendentemente dal tipo di FA (parossistica, permanente, persistente e asintomatica), “suggeriscono” la terapia anticoagulante in cronico, se il paziente ha un CHA2DS2-VASc =1, e la “indicano” se lo score è ≥2.
La recente introduzione dei Nuovi Anticoagulanti Orali [NOAC – Dabigatran (DAB), rivaroxaban (RIVA), Apixaban (API) e Edoxaban)] nella pratica clinica, come alternativa a warfarin (W), nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FANV ha posto il quesito se tali farmaci sono altrettanto efficaci e sicuri come il W, in caso di CVE con NOAC. Indicazioni preliminari sono state derivate dagli studi pilota (RE-LY, Rocket-AF, ARISTOTLE). Infatti, i pazienti che, durante gli studi hanno manifestato una recidiva di FA, sono stati sottoposti a CVE sia se in terapia con NOAC che con W.
Un totale di 1.983 cardioversioni sono state eseguite su 1.270 pazienti nello studio RE-LY (647, 672 e 664 pazienti trattati rispettivamente con DAB 110mg, 150mg e W in range). Nessuna differenza statisticamente significativa è stata segnalata nell’incidenza di ictus e di embolia sistemica tra questi tre gruppi (incidenza rispettivamente di 0,77%, 0,30% per DAB 110mg, 150mg e 0,60% per il braccio warfarin).
Nello studio ARISTOTLE (API vs W), sono state effettuate 577 cardioversioni elettriche [286 (49.6%) in trattamento con API e 291 (50.4%) in trattamento con W]. Nei 30 giorni successivi alla cardioversione, l’incidenza di sanguinamenti maggiori è stata simile in entrambi i bracci [1 (0,3%) pz con API e 1 (0,2) pz con W, p=NS]. A 90 giorni non si sono verificati ictus o embolia sistemica e la mortalità a 20 giorni è stata simile (2 pz con API e 2 pz  con W, p=NS).
Durante lo studio ROCKET AF (RIVA vs W), sono state effettuate 147 cardioversioni nei pazienti con rivaroxaban e 138 cardioversioni nei pazienti con warfarin. L’analisi post-hoc ha rilevato una simile incidenza di ictus e di embolia sistemica (1,88% nel braccio rivaroxaban contro 1,86% nel braccio warfarin, p=NS) e di eventi emorragici complessivi (18,75% nel braccio RIVA contro 13,04% nel braccio con W, p=NS*) a 30 giorni. Anche il tasso di ospedalizzazione e la mortalità totale e cardiovascolare sono risultati simili (Figura 1).

Tali risultati preliminari dei tre studi riportati indicano efficacia e sicurezza dell’utilizzo dei NOAC nella CVE simile a W in pazienti già in trattamento con NOAC che manifestano una recidiva di FA.
Lo studio X-VeRT (eXplore the efficacy and safety of once-daily oral riVaroxaban for the prevention of caRdiovascular events in patients with nonvalvular aTrial fibrillation scheduled for cardioversion) è il primo studio prospettico randomizzato disegnato ad hoc per confrontare l’efficacia e la sicurezza di un NOAC, il rivaroxaban, rispetto al VKAs con l’INR a dose-aggiustata in pazienti con FANV da sottoporre a CVE. È uno studio aperto, per gruppi paralleli che ha arruolato 1.504 pazienti da 141 centri di 16 differenti nazioni con FANV, emodinamica stabile e CVE programmabile. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a rivaroxaban 20mg/die in mono somministrazione (15mg se la clearance della creatinina era tra 30 e 49 ml/min) o a terapia con VKA con INR in range tra 2.0-3.0. Il centro partecipante allo studio poteva scegliere in autonomia se adottare una strategia precoce (early) effettuando la cardioversione in un periodo compreso tra 1 e 5 giorni dalla randomizzazione, se il paziente era già in trattamento cronico con TAO o se veniva effettuato un ecocardiogramma trans-esofageo (ETE) prima della CVE per escludere eventuali trombi endocavitari. La strategia ritardata (delayed) prevedeva, invece, una scoagulazione adeguata per almeno 3 settimane, ritenuta sufficiente per evitare l’effettuazione dell’ETE. Per i pazienti in trattamento con rivaroxaban, la scoagulazione è stata ritenuta adeguata solo in caso di aderenza alla terapia, cioè i pazienti dovevano assumere almeno 80% del numero totale di compresse previste. Per i pazienti in W, l’INR doveva mantenersi nel range terapeutico per almeno 21 giorni (3 settimane). In entrambi i bracci, la terapia anticoagulante è stata proseguita per almeno 42 giorni post-cardioversione, cioè fino a quando è stata prevista la fine dello studio (Figura 2).

L’end-point primario di efficacia comprendeva l’incidenza di ictus, TIA, embolia sistemica, infarto del miocardio e morte cardiovascolare. L’end-point primario di sicurezza è stata l’incidenza di sanguinamenti maggiori (in accordo con la definizione della International Society on Thrombosis and Hemostasis). I risultati hanno mostrato: una incidenza di eventi relativi all’end-point primario di efficacia di 0.51% nel gruppo con rivaroxaban (solo 5 eventi su 978 pz) rispetto al 1.02% del gruppo trattato con W (5 eventi su 492 pz) (RR,0.50;95%CI,0.15 a 1.73). L’incidenza dei sanguinamenti è stata statisticamente simile in entrambi i bracci (0.6% vs 0.8%; RR 0.76; 95% CI, 0.21 a 2.67) anche se c’è stato un trend di riduzione dei sanguinamenti favorevole ai pazienti con rivaroxaban (solo 6/978 pazienti con rivaroxaban e 4/492 con W).
Il tempo di preparazione alla cardioversione è stato simile per entrambi i gruppi nel braccio della CVE precoce (p=0.628 ns) mentre, nei pazienti selezionati per la CVE ritardata, il tempo di preparazione è stato significativamente più breve nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con VKAs (p<0.001) (Figura 3).

Per i pazienti arruolati al braccio rapido, è stato possibile programmare la CVE senza ritardi grazie alle caratteristiche farmacocinetiche di rivaroxaban che determina una scoagulazione rapida e efficace entro le 2-3 ore permettendo di eseguire la procedura in sicurezza anche dopo solo 4 ore dall’assunzione della prima compressa.
Nel braccio ritardato, è stato possibile programmare la CVE con tempi certi per i pazienti trattati con rivaroxaban che è stata effettivamente eseguita dopo 22 giorni di media (21-25 giorni), come da programma, contro una media di 30 (23-42 giorni) dei pazienti in trattamento con W. Tale differenza dipende dalle variazioni dell’INR nei pazienti con W che hanno determinato ritardi nella esecuzione della CVE. Le caratteristiche di farmacocinetica e l’aderenza alla terapia con rivaroxaban hanno permesso una scoagulazione rapida, sicura e costante facilitando una precisa programmazione della CVE sia nel braccio rapido che nel braccio ritardato. L’X-VeRT rappresenta il primo studio che ha specificamente dimostrato un analogo profilo di non inferiorità riguardo alla sicurezza e alla efficacia dei NOAC e, in particolare, di rivaroxaban rispetto a W nel pre o post CVE ed ha chiaramente dimostrato come l’impiego di rivaroxaban in questo contesto possa semplificare la pratica clinica, con indubbi vantaggi sul piano gestionale/organizzativo.
Grazie allo studio X-VeRT, rivaroxaban riporta in scheda tecnica la possibilità di effettuare la CVE in tutte le tipologie di pazienti, sia naïve alla terapia anticoagulante che in terapia con rivaroxaban o qualsiasi altro anticoagulante. La scheda tecnica stessa riporta, inoltre, indicazioni specifiche di come rivaroxaban possa essere impiegato per la CVE, previa ETE, dopo almeno 4 ore, con l’assunzione di una compressa. È auspicabile che, oltre alle schede tecniche, anche le linee guida ESC sulla CVE e i NOAC vengano aggiornate alla luce di tali evidenze.